神經營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)過程

神經營養(yǎng)因子 （ neurotrophin, NT ）是一類由神經所支配的組織（如肌肉）和星形膠質細胞產生的且為神經元生長與存活所必需的蛋白質分子。

神經營養(yǎng)因子通常在神經末梢以受體介導式入胞的方式進入神經末梢，再經逆向軸漿運輸?shù)诌_胞體，促進胞體合成有關的蛋白質，從而發(fā)揮其支持神經元生長、發(fā)育和功能完整性的作用。近年來，也發(fā)現(xiàn)有些 NT 由神經元產生，經順向軸漿運輸?shù)竭_神經末梢，對突觸后神經元的形態(tài)和功能完整性起支持作用。

人類發(fā)現(xiàn)的*個神經營養(yǎng)因子——神經生長因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利神經科學家 Rita Levi-Montalcini 和美國生物化學家 Stanley Cohen 于 1956 年分離成功；Cohen 還意外發(fā)現(xiàn)了另一種能促進表皮細胞生長、增殖和分化的生長因子，因而將該因子命名為表皮生長因子（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。

為此， Levi-Montalcini 和 Cohen 于 1986 年共同獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

神經生長因子的發(fā)現(xiàn)過程可追溯到 20 世紀 20~30 年代。美國神經科學家 Samuel Randall Detwiler 和美國胚胎學家 Viktor Hamburger 那時就已發(fā)現(xiàn)神經元所支配的靶細胞在神經元存活中具有重要作用。

他們觀察到，兩棲動物胚胎背根神經節(jié)中的感覺神經元數(shù)量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚體外側壁在將來發(fā)生四肢的區(qū)域向外膨出而形成的隆起）到靶細胞中而增加。相反，神經元數(shù)量可因去除正常的靶細胞而明顯減少。

他們認為，由靶細胞引起的神經元數(shù)量改變是靶細胞影響成神經細胞增生與分化的反映。但在 40 年代，這種解釋受到意大利年輕的神經科學工作者 Rita Levi-Montalcini 的質疑，因為在她的實驗中，她驚奇地發(fā)現(xiàn)在胚胎的發(fā)育過程中神經元死亡是*正常的事。

1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor Hamburger 教授的邀請前往美國參加他的工作，并重復她自己許多年前在雞胚上所做的實驗，這是 Levi-Montalcini 一生中的重要轉折點，后來她在自傳中如是寫道。

在關鍵的實驗中，她和 Viktor Hamburger 證實了與保留完整的肢芽的雞胚相比，去除雞胚的肢芽將導致更多的感覺神經元死亡。

在中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中，神經細胞也發(fā)生正常死亡。 Hamburger 后來證實在胚胎發(fā)育過程中在雞脊髓外側運動柱中生成的運動神經元約有一半是注定要死亡（凋亡）的。

而且，在類似于對感覺神經節(jié)的那些實驗中， Hamburger 發(fā)現(xiàn)運動神經元的死亡數(shù)量可因去除靶細胞而增加或因外加肢芽而減少。所以肌肉靶的大小對脊髓運動神經元的存活是極為重要的。

神經元過度生成過程后的死亡幾乎發(fā)生在中樞和周圍神經系統(tǒng)的任何部位。

Hamburger 和 Levi-Montalcini 的上述發(fā)現(xiàn)促使他們提出了神經營養(yǎng)因子（ neurotrophic factor ）的假設，這個假設認為發(fā)育中的神經元所支配的靶細胞可產生和分泌一種數(shù)量有限的但又是必需的營養(yǎng)性物質或營養(yǎng)因子，而這種營養(yǎng)性物質或營養(yǎng)因子可在神經末梢被攝取，那些不能獲得適量神經營養(yǎng)因子的神經元將會死亡（凋亡）。

根據(jù)這一假設，zui終 Levi-Montalcini 和她在 Hamburger 實驗室的同事生物化學家 Stanley Cohen 一起成功分離了神經生長因子（ nerve growth factor, NGF ）。在這個過程中，有兩個重要的事件值得一提。

神經營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)過程

*個事件

是在 Hamburger 和 Levi-Montalcini 證實靶組織具有調節(jié)神經元的存活數(shù)量后不久， Hamburger 以前的一個學生 Elmer Bueker 通過實驗證明了不同的腫瘤組織移植至小鼠能替代外周的靶細胞支持感覺神經元的存活。

Bueker 發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤組織可使感覺神經纖維廣泛長入腫瘤組織，他還觀察到脊髓中植入腫瘤的一側背根神經節(jié)明顯大于另一側相對應的神經節(jié)。

這些成果被 Levi-Montalcini 和 Hamburger 進一步拓展，他們注意到在肉瘤植入近旁的交感神經節(jié)明顯增大，并進一步證實肉瘤細胞的作用是由一種可擴散的因子所引起的。

Levi-Montalcini 研制了可定量分析腫瘤組織對離體的感覺神經節(jié)和交感神經節(jié)存活和軸突生長的方法。 1956 年，她和生物化學家 Stanley Cohen 一起提純了這個可擴散的分子，并將這個分子命名為神經生長因子。

第二個事件

是在一個關鍵的生物化學實驗中， Cohen 和 Levi-Montalcini 為了排除 DNA 或 RNA 對神經產生營養(yǎng)作用的可能性。

他們碰巧使用了一種粗制的蛇毒標本作為具有活性的磷酸二酯酶來降解存在于不*純化的 NGF 標本中的各種核酸，結果他們發(fā)現(xiàn)蛇毒本身具有比 NGF 更為顯著的促軸突快速生長效應。

然后， Cohen 研究了雄性小鼠的頜下腺，這是在哺乳動物相當于蛇毒腺的部分，結果令人興奮地發(fā)現(xiàn)它富含 NGF ，這一結果啟示了可供 NGF 純化和蛋白測序的豐富來源。隨后的工作證明了 NGF 是由 2 個 a 、 2 個 b 和 2 個 g 亞單位組成的蛋白質，其分子量約為 130000 。

a 亞單位具有胰蛋白酶樣活性， b 亞單位的結構與胰島素相似，而 g 亞單位則為絲氨酸蛋白酶。 b 亞單位是 NGF 促進神經生長的主要活性部分 ，是一種含 118 個氨基酸殘基的序列 。

神經營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)過程

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